国家药品监督管理局昨夜宣布，有条件批准原创新药甘露特钠胶囊(GV-971，商品名“九期一”)的上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。这一由我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。该药的获批上市，填补了过去17年阿尔茨海默病治疗领域无新药上市的空白，为广大饱受阿尔茨海默病困扰的患者带来“福音”。
据悉，“九期一”是上海试点药品上市许可持有人制度(MAH)，推动创新研发成果快速上市的成功案例;同时，“九期一”上市前的II、III期临床试验也均在上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头完成。“它有着深刻的上海烙印，也为这座深度老龄化城市带来了新的可能。”今天，“九期一”III期临床主要牵头研究者、市精卫中心老年科主任肖世富接受了解放日报·上观新闻记者独家采访，“我相信，该药能够为更多阿尔茨海默病患者提供治疗新方案。”
每增加5岁就翻一番的患病率，多年来仅能对症治疗
今年4月，一档综艺节目《忘不了餐厅》引发了社会大众对阿尔茨海默病的更多关注。市精卫中心老年科参与了节目选角：5位平均70余岁的老人中，有2位患有轻度认知功能障碍，3位患有阿尔茨海默病。迎客、点菜、上菜、结账，几个简单的步骤对老人来说却磕磕绊绊。除了减退的记忆，阿尔茨海默病还会让患者丢失什么?
肖世富介绍，阿尔茨海默病是随着时间不断恶化的神经退行性疾病。“可以理解为，患者的大脑在不断萎缩，逐渐出现以认知功能障碍为主的症状表现。一般老年人的健忘只是遗忘事情的某一部分，经人提醒就会想起来，对时间、地点、任务关系和周围环境的认知能力没什么问题，日常生活可以自理;而阿尔茨海默病患者即使经过反复提醒，也回忆不起来发生过的事，丧失识别周围环境的能力与沟通能力，随着病情加重会逐渐丧失生活自理能力，同时还会伴有焦虑、抑郁情绪及人格和行为改变，如妄想和暴力倾向等。”
“今年，上海就进入老龄化整整40年了。”肖世富说，本市有560万60岁以上老年人群，60岁至70岁患病率约5%，此后每增加5岁就翻一番，“如70至80岁为10%至20%，超过90岁的老年人群，阿尔茨海默病患病率可超过50%。”
然而，阿尔茨海默病长期以来可谓是“不治之症”——尚不明确的病因为治疗带来了困难，且所有药物仅能对症治疗。肖世富介绍，在“九期一”之前，临床治疗上常用的有两类的药物，“一种是胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，它们通过阻止乙酰胆碱酯酶的酶分解乙酰胆碱，有助于在神经细胞之间传递信息并保持记忆力;另一种是NMDA受体拮抗剂，试图阻止谷氨酸的作用。”据悉，这些药物无法逆转和治愈疾病，只能做到改善症状、延缓病程。“所以，早预防和早发现尤为重要，但从临床上来看，大多数前来就诊的患者均为中重度，预后较差，且为家庭和社会带来了严重负担。”
GCP平台为突破性多机制、多靶点药物保驾护航
能不能突破现有的理念桎梏，寻找到新治疗方法?肖世富告诉解放日报·上观新闻记者，不同于现有药物的单一靶点治疗，“九期一”是针对多机制、多靶点的药物，“我们知道，大脑是复杂的器官，以抗抑郁、抗焦虑药物为例，均针对多受体多靶点进行治疗，对于成因更为复杂的阿尔茨海默病来说，绝不是简单的‘开关效应’。”
整整10年前，肖世富团队接触到了“九期一”，此后的日子里，他先后牵头完成II期和III期临床试验，在III期临床试验中，共818例受试者服药观察，为期36周的临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，从第4周起，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p < 0.0001)。这意味着，“九期一”对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
“如何选择入组受试者，我们也动了不少脑筋。”肖世富说，818例受试者是从1200余例中筛选而来的，也是全球范围内首次对阿尔茨海默病患者的脑萎缩程度、血管病灶状态等提出了精细要求，“一般来说，II期临床试验只需3个月，但我们做了6个月，III期则做了9个月，因为我们发现药物到6个月时仍对患者有作用，希望在伦理允许的情况下，通过临床试验最大限度地了解该药物的效用。”
自上世纪90年代初，市精卫中心就成为全国最早的精神药物临床试验单位，如用于中、老年良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍的石杉碱甲也诞生于此，为丰富的临床试验经验打下了坚实基础。而在肖世富团队接手“九期一”临床试验的前一年，作为国家“重大新药创制”专项的全国首个精神药物GCP(药物临床试验质量管理规范)平台也正式落户市精卫中心，该院也成为作为伦理委员会通过国际伦理审查能力评估的第一家亚太区精神病专科医疗机构。
正是在这一平台上，肖世富团队与带着“九期一”而来的耿美玉团队一拍即合， “从该药物品种发现至今，已有22年;从患者试验用药，即从II期临床试验至III期试验完成，历经8年。”他不禁感慨，“此历程对创新药研发团队而言是一个严峻的考验，不仅需要大量的人力、物力、财力，还需要克服在漫长过程中的心理压力。但是，这条前人没有走过的路，我们终于走过来了。”
让新药加速跑向市民，另一国产1类新药也在研发中
耿美玉所说的“孤独”，肖世富也深有体会。1906年，德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者。从此，该疾病以其命名，但其研究治疗之路却始终坎坷而孤独：100余年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显;全球各大制药公司在过去的20余年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，但320余个进入临床研究的药物已宣告失败。“除了有限的疗效，血管性水肿、微梗死、微出血等严重副反应，让不少研究者与企业的确望而生退，但全球越来越多的阿尔茨海默病患者正在急迫地等待。”
肖世富说，目前，“九期一”已经显示出新的作用机制和独特的临床疗效特征，且有延缓阻止病程进展的潜力，但相关生物标志物研究还待进一步继续探索。“我想，随着上市申请的批准，新药将很快走向临床用于患者治疗，若在新药上市的一两年内有很好的反馈，作为我国自主研发的新药，或许它将加速进入医保目录。”据透露，肖世富与老年科王涛团队目前也正在进行国产1类新药琥珀八氢氨吖啶的III期临床研究，该药为可逆性双重胆碱酯酶抑制剂，II期临床试验结束后，已获得主要疗效指标ADAS-Cog和次要疗效指标的阳性结果，未来也将有可能为广大阿尔茨海默病患者提供更多的治疗选择。
最后，肖世富为广大市民带来建议，“阿尔茨海默病的病程很长，无症状期可长达20年，轻度认知损伤期为10年，中重度痴呆期为10年。我们希望未来有更多患者能在早期寻求医疗机构的诊疗，不要将相关症状误认为是正常衰老，以免耽误最佳治疗时间。”
2019-11-04 15:12:20
来源: 上观新闻 作者：黄杨子
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据悉，“九期一”是上海试点药品上市许可持有人制度(MAH)，推动创新研发成果快速上市的成功案例;同时，“九期一”上市前的II、III期临床试验也均在上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头完成。“它有着深刻的上海烙印，也为这座深度老龄化城市带来了新的可能。”今天，“九期一”III期临床主要牵头研究者、市精卫中心老年科主任肖世富接受了解放日报·上观新闻记者独家采访，“我相信，该药能够为更多阿尔茨海默病患者提供治疗新方案。”
每增加5岁就翻一番的患病率，多年来仅能对症治疗
今年4月，一档综艺节目《忘不了餐厅》引发了社会大众对阿尔茨海默病的更多关注。市精卫中心老年科参与了节目选角：5位平均70余岁的老人中，有2位患有轻度认知功能障碍，3位患有阿尔茨海默病。迎客、点菜、上菜、结账，几个简单的步骤对老人来说却磕磕绊绊。除了减退的记忆，阿尔茨海默病还会让患者丢失什么?
肖世富介绍，阿尔茨海默病是随着时间不断恶化的神经退行性疾病。“可以理解为，患者的大脑在不断萎缩，逐渐出现以认知功能障碍为主的症状表现。一般老年人的健忘只是遗忘事情的某一部分，经人提醒就会想起来，对时间、地点、任务关系和周围环境的认知能力没什么问题，日常生活可以自理;而阿尔茨海默病患者即使经过反复提醒，也回忆不起来发生过的事，丧失识别周围环境的能力与沟通能力，随着病情加重会逐渐丧失生活自理能力，同时还会伴有焦虑、抑郁情绪及人格和行为改变，如妄想和暴力倾向等。”
“今年，上海就进入老龄化整整40年了。”肖世富说，本市有560万60岁以上老年人群，60岁至70岁患病率约5%，此后每增加5岁就翻一番，“如70至80岁为10%至20%，超过90岁的老年人群，阿尔茨海默病患病率可超过50%。”
然而，阿尔茨海默病长期以来可谓是“不治之症”——尚不明确的病因为治疗带来了困难，且所有药物仅能对症治疗。肖世富介绍，在“九期一”之前，临床治疗上常用的有两类的药物，“一种是胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，它们通过阻止乙酰胆碱酯酶的酶分解乙酰胆碱，有助于在神经细胞之间传递信息并保持记忆力;另一种是NMDA受体拮抗剂，试图阻止谷氨酸的作用。”据悉，这些药物无法逆转和治愈疾病，只能做到改善症状、延缓病程。“所以，早预防和早发现尤为重要，但从临床上来看，大多数前来就诊的患者均为中重度，预后较差，且为家庭和社会带来了严重负担。”
GCP平台为突破性多机制、多靶点药物保驾护航
能不能突破现有的理念桎梏，寻找到新治疗方法?肖世富告诉解放日报·上观新闻记者，不同于现有药物的单一靶点治疗，“九期一”是针对多机制、多靶点的药物，“我们知道，大脑是复杂的器官，以抗抑郁、抗焦虑药物为例，均针对多受体多靶点进行治疗，对于成因更为复杂的阿尔茨海默病来说，绝不是简单的‘开关效应’。”
整整10年前，肖世富团队接触到了“九期一”，此后的日子里，他先后牵头完成II期和III期临床试验，在III期临床试验中，共818例受试者服药观察，为期36周的临床研究结果表明，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，从第4周起，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p < 0.0001)。这意味着，“九期一”对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
“如何选择入组受试者，我们也动了不少脑筋。”肖世富说，818例受试者是从1200余例中筛选而来的，也是全球范围内首次对阿尔茨海默病患者的脑萎缩程度、血管病灶状态等提出了精细要求，“一般来说，II期临床试验只需3个月，但我们做了6个月，III期则做了9个月，因为我们发现药物到6个月时仍对患者有作用，希望在伦理允许的情况下，通过临床试验最大限度地了解该药物的效用。”
自上世纪90年代初，市精卫中心就成为全国最早的精神药物临床试验单位，如用于中、老年良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍的石杉碱甲也诞生于此，为丰富的临床试验经验打下了坚实基础。而在肖世富团队接手“九期一”临床试验的前一年，作为国家“重大新药创制”专项的全国首个精神药物GCP(药物临床试验质量管理规范)平台也正式落户市精卫中心，该院也成为作为伦理委员会通过国际伦理审查能力评估的第一家亚太区精神病专科医疗机构。
正是在这一平台上，肖世富团队与带着“九期一”而来的耿美玉团队一拍即合， “从该药物品种发现至今，已有22年;从患者试验用药，即从II期临床试验至III期试验完成，历经8年。”他不禁感慨，“此历程对创新药研发团队而言是一个严峻的考验，不仅需要大量的人力、物力、财力，还需要克服在漫长过程中的心理压力。但是，这条前人没有走过的路，我们终于走过来了。”
让新药加速跑向市民，另一国产1类新药也在研发中
耿美玉所说的“孤独”，肖世富也深有体会。1906年，德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者。从此，该疾病以其命名，但其研究治疗之路却始终坎坷而孤独：100余年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显;全球各大制药公司在过去的20余年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，但320余个进入临床研究的药物已宣告失败。“除了有限的疗效，血管性水肿、微梗死、微出血等严重副反应，让不少研究者与企业的确望而生退，但全球越来越多的阿尔茨海默病患者正在急迫地等待。”
肖世富说，目前，“九期一”已经显示出新的作用机制和独特的临床疗效特征，且有延缓阻止病程进展的潜力，但相关生物标志物研究还待进一步继续探索。“我想，随着上市申请的批准，新药将很快走向临床用于患者治疗，若在新药上市的一两年内有很好的反馈，作为我国自主研发的新药，或许它将加速进入医保目录。”据透露，肖世富与老年科王涛团队目前也正在进行国产1类新药琥珀八氢氨吖啶的III期临床研究，该药为可逆性双重胆碱酯酶抑制剂，II期临床试验结束后，已获得主要疗效指标ADAS-Cog和次要疗效指标的阳性结果，未来也将有可能为广大阿尔茨海默病患者提供更多的治疗选择。
最后，肖世富为广大市民带来建议，“阿尔茨海默病的病程很长，无症状期可长达20年，轻度认知损伤期为10年，中重度痴呆期为10年。我们希望未来有更多患者能在早期寻求医疗机构的诊疗，不要将相关症状误认为是正常衰老，以免耽误最佳治疗时间。”
原标题：独家专访“九期一”临床主要牵头人肖世富：与阿尔茨海默病抗争100余年后看到新曙光
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